İnsan Genom Projesi - Biyoloji Sonsuza Kadar Nasıl Değişti?

Yasam, Tanri’nin yapbozu gibi gozukuyordu.

Sonsuz evrim surecine ugramis, merdiven yapili 46 spirali bulunan, 3 milyar parcadan olusan bu karisik yapinin cozumlenmesi ve tamamlanmasi 13 yil aldi… Dunyanin her tarafindan binlerce bilimadami calisti…

Projenin tamamlanisindan sonra ortaya cikti ki,13 yillik bu surec projenin en kolay kismiymis…

Insan Genom Projesi insanoglunun DNA haritasini cozmeyi amaclamis bir projedir. Fakat ozellikle projeden sonra Pandora’nin kutusu acilmis, biyolojik bilimler ve tibbin hala cozmesi gereken karisikliklara gebe oldugu gercegi gun yuzune cikmistir.

“Akillara durgunluk verecek sekilde karisik” diyor Dr. Jeff Wrana, Toronto Universitesi Kanser Arastirmalari Enstitusu Baskani.

“Bu ‘ne diledigine dikkat et’ ozdeyisinin cok yerinde bir ornegi…”

Genom Kartograflar 1900’lerin baslarinda –genetik cay yapraklari bulusundan yola cikarak- projenin sonunda karsilastiklari bu zorluklarin cok daha kolay olacagini dusunmuslerdi.

Projenin icinde ilerleme kaydettikce, insan DNA haritasini olusturan dizilim stratejisinin aynisinin bugdayda, meyve sineginde ve ince solucanda goruldugunu sok icinde farkettiler.

Bahsettigimiz ince solucan ailesi –C. Elegans- balik oltasina bile takamayacaginiz kadar kucuk bir solucandir. Fakat genomu hemen hemen19.000 genden olusur!

Genler 23 ciftlik sarmal kromozomlardan olusan her hucrenin cekirdeginde bulunan DNA’nin mavikopyali segmentleridir.

Bu sifreli dizilimler kromozomlar boyunca uzanan kesik bosluklar barindiran ve organizmanin yapisini, buyumesini, metabolizmasini ve hatta bazi hareketlerini bile belirlemeye yarayan genetik materyallerdir.

Bu tip islemlerde (buyume, yapi, metabolizma, hareketler) insan, gozle gorulur derecede solucandan cok daha karmasik bir hayvan oldugundan (kollarimiz, gozlerimiz, buyuk beyinlerimiz ile) solucandan birkac bin kat daha fazla gene sahip olmasi bekleniyordu.

Proje arastirmasinda bulunan bilimadamlari50.000 veya 70.000 gibi bir sayi ile karsilasmayi bekliyorlardi.

Peki proje ne gosterdi? Solucan araligina yakin oldugumuzu… Hemen hemen 20.000!

“Bu bir soktu! Cok buyuk bir soktu!” diyor Toronto Universitesi molekuler genetik alani baskani Howard Lipshitz.

Genel kani butun genlerin birbirinden bagimsiz birer aktor gibi olduklari idi. Bobrek hucresi mi istiyorsunuz? Buyrun size gen. Safra kesesi kanseri misiniz? Buyrun size genetik mutasyonunuz…

Genom projesi bilimadamlarina insan genlerinin karisik yapi ile basedebilmek ve tum RNA mesajlarini iletebilmek icin coklu gorevlere sahip oldugunu gosterdi.

Zaten projeden elde edilmesi istenen gen performansini arttirma isleminin karisik ve degisken olmasi gerekiyordu.

1 milyar dolar ile 3 milyar dolar arasi bir butceye mal olmus bu projede, insan DNA’sinin 3 milyar cift bazli harfini iceren bir ‘kitap’ olusturmak amaclanmistir.

“Bence projenin bitiminden sonra en kisa ve oz cumleyi genom oncusu Eric Lander soylemistir.” diyor Lipshitz.

“Genom kitabi alindi; okunmasi cok zor.” demisti. Cok dogru. Kitabini aldik, sozleri var fakat en zor kismi kitabin mantigini cozup tum cumlelerin ne anlama geldigini anlamak.

“Suprizler ve hayal kirikliklari ile dolu da olsa, bu karisik durum bilimadamlarina acikca sunu gosterdi; Doganin gercek biyolojik yuzu cok karisik ve biz su anda gercek yuzu ile karsi karsiyayiz.” diyor Toronto Universitesi Donnelly Sequencing Center Baskani, biyokimya profesoru Benjamin Blencowe.

“Bize gercek durumun ne oldugunu gosterdi.” diyor Blencowe.

Bu alisilagelmemis yeni ve yabanci durumu arastirmacilar ehlilestirmeye calisiyor.

Genlerin hangi baglantisi coklu aksiyon olusturmaktan sorumlu? Eskiden bilimadamlari tarafindan “cöp” olarak bilinen, degisken fonksiyonlar olusturan genler arasindaki DNA esnemelerinin rolu var ise nedir?

Genetik yonetimler nereden geliyor?

Bu yonetimsel kaynaklarin bir tanesi; temelde, genlerin kendini icinde buldugu vucuda gore ayarlaniyor.

Ornegin; erken embriyonik gelisim doneminde fiziksel duzenleme en temel DNA yonetimidir. Genlere, icinde bulunduklari vucuda ozgu gereken organlari uretme emri verir.

“Bobrek yapmak istiyorsak, bobreklerin kurulumunu olusturacak gen duzenine sahip degiliz, kalbin kurulumunu olusturacak gen duzenine de sahip degiliz.” diyor Wrana.

“Sahip oldugumuz sey, farkli sekillerde kullanabilecegimiz mekanik alet kutusu gibi bir sey. Bu mekanik alet kutusunu kullanirken bobrek icin kritik olan genler, kalp icin de kritik olan genlerdir.”

Mount Sinai Hastanesi’nde Simon Lunenfeld Arastirma Enstitusunde calisan Wrana bu durumu kavramamizin kanserin sifresini cozmede bir donum noktasi olacagini dusunuyor.

Gectigimiz Aralik’ta Wrana ve ekibinin yaptigi bir calismaya gore; mutant genler tasiyan kanser hucreleri etrafini saran saglikli hucrelere zarar verip, sicramaya sebep olurlar.

“Temelde baktiginizda, kanser hucreleri ve saglikli hucreler yayilmayi kontrol eden bir karsilikli iliski seklinde olurlar.” dedi Wrana gectigimiz Aralik’ta yaptigi calismanin sonunda.

“Tumor hucreleri, saglikli hucreleri kendilerine cekip, onlarin davranislarinin farklilasmasina yol acar ve tumor hucresinin icine dogru cekilirler. Iste bu durum, kanserin yayilmasina yardim etmeleri anlamina gelir.”

Bu kanserli dokular ve etrafindaki organlarin karsilikli iliskileri, kanser hucreleri ve geriye kalan genom arasindaki iliski ya da bunlar disindaki herhangi bir ikili iliski, hastaligi onceden dusunuldugunden cok daha karisik bir duruma sokuyor.”

“Simdi artik kanseri bir hastalik olarak degil, birden cok fazla hastalik cesidi olarak degerlendirmemiz gerekiyor.” diyor Wrana.

“Kanser artik coklu genetik ve cevresel stratejisi olan degisken sistemler olarak gorulmelidir. Iste durum bu kadar karmasik oldugundan, kanser alternatif tıpı her zaman saf disi birakir.” diye ekliyor Wrana.

Bir diger gen yonetimi kaynagi ise insan genomunun %98’ini olusturan ve eskiden bilimadamlari tarafindan evrimsel atik olarak degerlendirilen DNA bolumleridir.

“Ve genler arasindaki bu DNA’lar genlerin ne zaman ve nerede kapanip acilacagini kararlastirirlar. Fakat hala bu durumu tam olarak cozemedik.” diyor.

Eskiden bilimadamlari tarafindan atık olarak gorulen bu genlerin, simdi artik kendi RNAlarini sifreleyebildikleri biliniyor. Genler tarafindan uretilen RNA disari cikip, dokulari ve enzimleri olusturan proteinleri yaratirken atık olan benzerleri genetik aktivite tetigini cekebilir.

Insan Genom Projesi, biyolojinin cesaretini kirmis olsa bilse, pek cok kullanisli arastirma olanagi ortaya cikmis oldu, diye dusunuyor bir cok bilimadami.

“Her gun, herhangi biyoloji dalindaki her bilimadami bu verileri kullaniyor.” diyor Cocuk Hastanesi Uygulamali Genomik Merkezi Baskani Stephen Scherer.

“Cok etkili bir yenilik oldu.”

“Projenin getirdigi iki yonlu yarar var”, diyor ayni anda Toronto Universitesi Molekuler Tip McLaughlin Merkezi Baskanligi yapan Scherer.

“Bunlardan biri, bilim toplulugunun biyolojide bir araya gelerek, bu inanilmaz kaynagin herkes tarafindan kullanilmasini saglayacak olmasi.” diyor proje boyunca kromozom haritalari uzerine calisan Scherer.

“Ikinci olarak” diye ekliyor, “Proje ile beraber DNA dizilimleri yaratimlarindan simdi cok daha hizli ve ucuz kisisel genomlar elde edilmesini saglayacak noktaya gelecegiz.”

“Daha simdiden en az 10 binlerce dizilmis insan genomu bulunmakta.” diyor Scherer.

Bu genom haritasini, bilimadamlari genetik ve her turlu hastaligin tedavisi icin kullanacak.

Scherer proje sonrasinda yaptigi kendi arastirmasinda, insanlarin gen sayisinin fazlaliginin dizilimde genlerin bircok kopyasinin bulunmasindan ileri geldigini ortaya koymustur. (Copy Number Variables or CNVs)

Bu CNVler herhangi bir genetik anormallikte kisinin anne ve babadan aldigi kopya gen sayisinin nasil degistigini de acikliyor.

“Eger kopya gen sayilariniz degiskenlik gosteriyor ise, 2 tipik kopya sayisindaki kisilerden (23 anneden 23 babadan kromozom alan kisilerden) farklilik gosteriyorsunuz demektir” diye acikliyor Scherer.

“Yani bu durumda ya 1 veya 0 kopyaniz bulunuyor ya da 3 veya 4 kopyaniz bulunuyor ve doktorlar ilacin dozunu buna gore ayarliyorlar”

CNVler bireyin kanser kemoterapileri ile nasil basa cikacagi gibi “kisisel tip” alaninda kritik iyilestirici faktor olusturmada cok onemli rol oynayacak gibi duruyor.

Blencowe genlerin coklu islevlerinden biri olanalternatif ucuca ekleme yontemini arastirmak icin genom haritasini cokca kullanmisti.

Genlerin kendiliginden uyguladigi bu strateji, geni kesip ucuca ekleme ile RNA tasiyicilarinin yeni gruplar olusturmasini saglar. Boylece yeni grup spesifik proteinlerin yeni fonksiyonlar olusturmalarini saglar, diyor Blencowe.

Cekirdek icindeki genler, ip teli seklindeki RNA tasiyicalarinin demet haline geldigi DNA dizilimini acan bir sablon gibi islev gorur.

Bu tasiyici iplikler daha sonra hucrenin icine girer ve protein yaratir, aminoasit icerikli olani koparir ve genetik kodlama direktiflerine gore birbirlerine baglar.

Sonucta olusan protein ise bir organ veya bir vucut fonksiyonu olusumuna yardimci olur.

Bu sarsici arastirmada Blencowe, genom projesindeki DNA dizilimi verilerini, insan genlerinin %95’inde alternatif ucuca ekleme stratejisi kullanildigini gostermek icin referans olarak kullandi.

Bu calisma Blencowe ve ekibinin, ucuca ekleme isleminin kontrollerindeki genetik kodu desifre etmelerine, ve hucrenin kaderini ve embriyonik gelisimini kontrol eden kritik ucuca ekleme degisikliklerini kesfetmelerine yardim etti.

“Bu bir baskalasim” diyor genom projesindeki Lipshitz.

“Ben 25 sene once, meyve sinegi genini klonlama ve dizme calismalarima basladigimda seneler surmustu. Simdi sadece projeye adeta bir web sitesine kullanici hesabimizla giris yapar gibi giriyoruz ve butun veritabanina erisebiliyoruz.”

Insan Genom Projesinin umutsuzluk asilayan karisikligi karsisinda; Wrana, kanser ve butun biyoloji ile ilgili umudunu hicbir zaman kaybetmedi.

Fakat bunun uzun ve yorucu bir surec olacagini da itiraf ediyor.

“Bence biz su anda sistemin ne kadar karisik oldugunu bile anlamanin basindayiz.” diyor.

“Ve bu durum, sistem hakkinda dusunme ve analiz etme yetenegimizi arttirmaya baslamamizi talep ediyor.”

Ve butun bunlarin sonunda, diyor Wrana, bu proje biyolojiye tamamen degistirecek.

“Genomu dizmek paradigma kaymasina yol aciyor, gercek bir paradigma kaymasi!”

(www.thestar.com sitesindeki “The Human Genome Project: How It Changed Biology Forever” adli makaleden cevrilmistir.)